海洋哺乳动物是哺乳类中适于海栖环境的特殊类群，主要包括鲸目（Cetacea）、鳍脚目（Pinnipedia）和海牛目（Sirenia）。海洋哺乳动物的祖先都是陆生的，而后在漫长的进化历史中，从陆生到水生。它们既有哺乳类的许多共同特点,如胎生、哺乳、体温恒定、用肺呼吸等，又经漫长的自然选择和演化过程，形成了其独特的形态结构、生理机能和生态习性以适应海洋生活，如体呈纺锤形以适应游泳、体被一层厚厚的脂肪或毛以利保持体温、前肢鳍状(水獭除外)等。随着测序技术的发展，很多具有代表性的海洋哺乳动物基因组已经相继被测序，通过基因组数据，我们知道这些物种从陆生到水生的适应性，以及不同物种趋同进化的机制。
海洋哺乳动物基因组研究成果
海洋哺乳动物是研究物种从陆生到水生习性转变得很好的研究对象。测序技术的进步，促使测序费用降低。目前海洋哺乳动物的3个目的代表物种均已完成基因组测序。基于世界范围内的科研力量，海洋哺乳动物方面的研究已经有很多成果产出，在此我们总结了目前已测序的海洋哺乳动物基因组。
Table1测序海洋哺乳动物基因组
白鱀豚
年10月30日，来自南京师范大学、深圳华大基因研究院等单位的科研人员成功破译了白鱀豚全基因组图谱，为解析白鱀豚独特的生活习性及进化历程奠定了重要的遗传学基础，同时也为哺乳动物尤其是鲸类的研究与保护提供了宝贵资源。该研究成果已发表于《NatureCommunications》杂志。
白暨豚，或称长江海豚（Lipotesvexillifer），仅分布在长江中下游水域，是世界上四大淡水豚类之一，享有“水中大熊猫”的美誉，是中国长江水生动物与水生生态环境保护的旗舰物种，现在已被确认为功能性灭绝。文章报道了利用短序列长度测序技术获得高质量基因组草图和L.vexillifer三个重测序基因组。通过对白鱀豚基因组的初步分析揭示了鲸类的次生性水生适应机制，并重建该物种的种群历史。
比较基因组分析表明，鲸类具有缓慢的分子钟及对水生生活方式的分子适应性。白鱀豚具有较慢的分子钟，其基因组在氧化还原、铁离子结合等基因上发生了基因家族扩张，而嗅觉基因家族则出现收缩，同时一些色素相关基因则发生了假基因化。进一步研究表明，白鱀豚基因组在视觉、味觉、大脑发育以及回声定位等功能基因方面都出现了选择性适应进化。与迄今报道过的其他哺乳动物相比，白暨豚的基因组杂合单核苷酸多态性数量显著减少。重建白鱀豚的种群数量演变历史表明，该物种在末次盛冰期的末期曾经历过一次较为严重的种群瓶颈效应，而古气候及海平面变化与此次种群波动密切相关。
Fig1白鱀豚基因家族的比较和系统发育树
白鱀豚是第一个发表的鲸类物种，全基因组序列的获得对于揭示鲸类的进化与水生适应机制、白鱀豚濒危机制与灭绝原因，以及长期保存该物种的遗传多样性信息等具有重要的科学价值与意义。
小须鲸
年11月，小须鲸基因组的研究成果发表在《NatureGenetics》杂志上。研究人员对一头小须鲸进行了深度测序并组装出高质量的基因图谱，同时对另外的三头小须鲸、一头长须鲸、一头宽吻海豚、一头江豚进行了低深度（30X）的测序。通过比较基因组学研究发现一些与压力应答和低氧代谢相关的基因在小须鲸中发生了扩张现象，而与毛发形成以及嗅觉相关基因发生了收缩。研究显示一些与抗氧化、血压和高盐相关的基因在小须鲸上存在特异突变位点。小须鲸基因组揭示了其海洋环境适应性。
研究人员通过WGS组装技术组装出的小须鲸基因组，并通过分析发现小须鲸中有个基因家族发生了扩张，个基因家族发生了收缩。此外研究发现小须鲸特异突变位点的个基因。
在鲸类的所有生活习性中，最重要的或者说最特别的可能就是深度潜水，深度潜水就意味着缺氧。在缺氧环境下，机体最容易受到活性氧化物的攻击，而谷胱甘肽是机体内活性氧的清道夫。研究者们对鲸类基因组中谷胱甘肽代谢通路中的基因进行了研究，结果发现GPX2、ODC1、GSR、GGT6、GGT7、GCLC和ANPEP等与谷胱甘肽代谢相关的基因都发生了特异性的氨基酸突变，此外这些特异突变的基因中，GSR还是一个正选择基因。为了检验这个假设，测定了一只大西洋斑点原海豚（Stenellafrontalis）的肾细胞中谷光甘肽和氧化谷胱甘肽中含量，结果发现谷胱甘肽含量较高而氧化谷胱甘肽的含量较低，因此鲸类中可能存在更强的抗氧化能力。
Fig2谷胱甘肽通路相关基因的特异突变及正选择，
触珠结合血红蛋白的三维晶体结构
此外，科研人员还发现了一些鲸类为适应深海环境而发生了改变的基因，如编码结合珠蛋白的基因、编码乳酸脱氢酶（LDH）的基因以及参与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的基因等。在形态学方面，研究者们发现须鲸中与牙釉质形成和生物矿化相关的基因MMP20、MMP和AMEL，由于存在着提前终止密码子导致这些基因变成了假基因。在鲸类中，与毛发形成相关的角蛋白基因家族发生了显著的收缩，而与水生生活相适应的一些Hox家族在进化的过程中受到了正向选择。
小须鲸全基因组图谱是首个经高深度测序完成的海洋哺乳动物基因组图谱。这些数据为后续研究海洋生物的疾病，海洋生物的保护以及进化有重大的意义。
弓头鲸
弓头鲸是寿命最长的哺乳动物，最长可以达到岁。年Keane等人测序并组装了弓头鲸的基因组和转录组。通过与其他鲸类比较分析发现，弓头鲸中有一些与细胞循环、癌症、衰老等相关的基因发生了突变，这些突变可能是其保持长寿的秘诀。
通过二代测序组装得到2.3G，利用RNA辅助注释出个基因。研究发现一些和疾病如癌症等相关的基因，如BMP、BAMBI和GAPT等基因，在弓头鲸上受到正选择。此外研究发现，一些寿命及衰老方面的基因如ERCC1、HDAC1、HDAC2等在弓头鲸基因中检测到特异突变。
基因复制也是物种表型进化的重要因素。通过严格的基因家族分析，鉴定出弓头鲸扩张的41个基因家族，对这些基因家族进行GO富集分析显示和翻译、衰老等相关，这些结果也是弓头鲸适应性的一些证据。通过人工检查，研究人员发现PCNA基因在弓头鲸中有2份拷贝，而其他物种中只有一份拷贝。并且，其中复制的一份拷贝上存在某些氨基酸的突变。通过RNA数据分析显示复制的2个PCNA基因均在肌肉、肾、视网膜和睾丸等组织检测到表达。其中Q38H这个突变可能会影响到PCNA和FEN-1J基因的结合，此外该基因上的D58S受到正选择。PCNA基因和DNA修复相关，会影响生物的寿命。
Fig3.弓头鲸上基因PCNA的复制以及特异突变位点，
该基因的复制可能是导致其长寿的原因
弓头鲸基因组的测序完成，以及工头鲸特有的遗传变异，为人类研究长寿，癌症等人类疾病提供了很好的数据基础。
虎鲸、海牛、海象基因组
不同目的海洋哺乳动物有一些相似的表型，以适应海洋环境，因此是一个经典的趋同演化的代表物种。为了研究其趋同进化的分子机制，该研究测序了三个目的海洋哺乳动物基因组（虎鲸、海象和海牛）。比较基因组分析发现这些趋同进化的氨基酸位点都受到了正选择，且这些基因和海洋适应性相关。令人惊讶的是，研究人员发现相比海洋哺乳动物，陆生动物似乎有更高比率的趋同进化位点。研究结果表明，虽然趋同的分子进化很普遍，但是适应性的分子趋同而影响表型的趋同的很少。
研究对四个基因组进行了测序，首先鉴定出3个目（非洲兽总目、食肉目、鲸目）物种中受到正选择基因以及这些正选择基因上所发生的趋同进化；同时也发现这三个目的物种的平行突变位点遍布整个基因组。研究结果发现有15个受到正选择的基因上检测到趋同替换的现象。这15个发生趋同进化位点的基因，可能和这些物种的趋同表型相关。例如，SA9基因和MGP基因编码钙结合蛋白而可能影响骨的形成，SMPX基因和听觉以及内耳的形成相关，C7orf62基因和甲状腺亢进相关，MYH7B能控制心肌的形成以及SERPINC1具有凝血功能。
Table2三个海洋哺乳动物中正选择基因上的平行突变位点
Fig4基因组上的趋同进化位点分布
该研究通过比较海洋哺乳动物的基因组，鉴定出了大量的平行突变位点其中包含一些正选择基因上的平行突变，这些平行突变的位点可能和表型的趋同进化有关。研究中发现的15个含有平行突变的正选择基因，代表了海洋哺乳动物中少部分由于分子变化而带来适应性和趋同表型的基因。数据研究推测，虽然趋同的分子进化能导致趋同的表型变化，但是这些其实很少发生，更多的是由于不同的分子途径来达到相似的表型结果。
海牛，海象和虎鲸基因组的完成，为我们研究海洋动物的趋同进化提供了很好的数据，必将极大推动分子进化理论的发展。
白鲸基因组
白鲸是白鲸属唯一现存的鲸类，属于齿鲸目一角鲸科白鲸属生活在北极和近北极地区。该研究采用DNA测序方法进行了白鲸基因组研究，建库方法包括microfluidicpartitioninglibrary和non-partitionedlibrary。前者让研究人员得到一个高连续性的组装结果：2.32Gbp的基因组序列，scaffoldNMbp。此外，采集了白鲸大脑，十二指肠、心脏、肺、脾和肝组织进行转录组测序，用于功能元件的研究。
虎鲸组装的到基因组2.37Gbp，scaffoldN.7Mbp；同样采用BUSCO预测得到白鲸和虎鲸的组装基因完整性，结果显示白鲸为90.66%，虎鲸为91.46%。此外，采用Bloomfilterapproach分析得出这两个物种的全基因组相似度为97.87%±2.4×10-7%(mean±standarddeviation)。
本研究的数据，为鲸类家族提供了新的基因组数据支持，也为后续的研究提供了很好的数据基础，将极大促进该物种的研究。
江豚
长江江豚仅分布于长江中下游，是全世界唯一的江豚淡水种群。随着白鱀豚的功能性灭绝，长江江豚已成为长江唯一的淡水豚类。然而，近年来由于环境污染、船舶运输、非法捕捞、采砂、沿岸工程建设等人为影响，其种群数量持续衰退，目前仅剩0头左右。若不加强对该物种的保护，将步白鱀豚的后尘而面临极高的灭绝风险。
杨光教授课题组通过测定48个江豚个体的全基因组序列并进行生物信息学挖掘和分析，发现种群结构分析和系统发育重建揭示了长江江豚组成单独的进化支系，与其他江豚种群已不存在基因交流。基于贝叶斯因子(Bayesfactor)分析强烈支持长江江豚的独立物种地位，其物种分化受到末次盛冰期LGM（LastGlacialMaximum，距今约2.65至2万年）的影响。虽然长江江豚与海洋江豚之间的分化时间不长，但在一系列与渗透调节相关的基因（如与肾脏水稳态、加压素调节的水重吸收，尿素转运等有关的基因ADCY1、DYNC2H1和SLC14A2，及与肾素-血管紧张素系统功能相关基因ACE2等）检测到明显的正选择作用，提示长江江豚已经对不同于海洋的淡水环境产生了适应性进化，从而提示长江江豚与海洋江豚之间已经出现了生殖隔离和物种分化。
通过二代测序组装出江豚基因组大小为2.3G，基因注释出个编码蛋白基因。为了更好地研究海洋江豚和淡水江豚的进化关系以及进化历史，还测序了48头江豚个体，检测到13.3M的变异。通过PCA、STRUCT以及系统发育树分析，研究显示长江江豚、海洋宽脊江豚、海洋窄脊江豚分别聚成三个类群，IBD的结果也和这些结果高度吻合。
Fig5江豚的群体结构以及系统发育分析
通过CLR选择分析鉴定出个强烈受到选择的基因，GO富集分析发现了一些和突触后膜、神经元电位、神经肽信号通路以及应对生物刺激通路相关的条目。这可能与江豚背部疣粒结构，一种应力感受器的表型适应是一致的，因为它们拥有丰富的神经末梢。由于黄海、南海深度不同，通过CLR还鉴定出7个和低氧相关的基因（KCNMA1、VCAM1、TXN2、ADSL、CAPN2、ERCC3和PLAU）。
由于长江江豚可能是由于-000年前才出现，因此用XP-EHH检测其中存在的淡水适应性相关的选择信号。选择分析鉴定出长江江豚中83个基因受到选择，而在窄脊的黄海江豚中有个基因受到选择。这些正选择的基因与肾脏发育和输尿管发育相关，这有助于解释淡水和海水江豚的不同的肾脏结构。
此外，黄海江豚中鉴定出的基因与肾水平衡，加压素调控的水重吸收和尿素运输相关（ADCY1，DYNC2H1,SLC14A2）。SLC14A2，编码哺乳动物中两种尿素转运蛋白之一，是与加压素相互作用并调节血浆尿素的关键蛋白质之一。并且，还发现ACE2基因在长江江豚中受到正选择。而ACE2由ACE2编码的蛋白是通过肾素-血管紧张素系统起作用的单羧基肽酶，并且在心血管、肾、肺和中枢神经系统中起作用。
研究结果表明长江江豚与海洋江豚的显著分化及其独立物种地位的揭示，将进一步凸显长江江豚在长江生物多样性与生态系统保护中的旗舰物种地位，进一步加强该物种的保护将具有极为特殊的重要性和必要性。
鲸类辐射性演化
重建鲸鱼的进化历史很困难，因为形态学分析和遗传学分析结果不一致，原因可能归结于须鲸群体遗传中的基因交流。该研究用了包括蓝鲸在内的六种鲸基因组以重建须鲸物种树、研究系统发育冲突。对个基因组片段进行进化多位点分子标记分析揭示了至万年前须鲸有一次物种爆发，与当时的海洋环流变化时间一致。
从进化关系上来讲，神秘的灰鲸处于须鲸和蓝鲸之间且基因组高度杂合，基因树冲突的等频率说明须鲸科的物种进化演变存在基因流动，这一点通过进化网络进行了很好的展示。在海洋环境中，“同域物种形成”可能很常见，该研究结果提出了关于遗传差异如何形成的问题。
须鲸进化研究：
首次有测序数据支持的偶蹄目中鲸目和河马科并系位置关系的系统基因组学重建分析。结果展示河马分化于万年前，和古鲸亚目出现的时间（万年前）相近。须鲸科分化于中新世晚期，距今~万年前。须鲸和齿鲸的分歧时间为距今万年前，和始新纪/渐新纪的过渡时间（万年前）一致，可能是造成现代鲸类大爆发的原因。
Fig6从新测序须鲸类的,氨基酸位点（个同源序列）分析构建Cetancodonta的分化时间树，须鲸分化于距今~万年前的中新世晚期。
Fig7MSC树
（A）MSC物种树由34,个独立的基因组片段构建而成，须鲸科的内部分支分别为1-7所有分支得到最大支持（P=1.0,ASTRALanalysis）。分支长度由最大似然法计算得来，灰鲸隶属于灰鲸属，被放在灰鲸科作为长须鲸和座头鲸的姐妹种群。（B）（A）中分支1-7的ASTRAL四重得分分析。分别对每个分支的三种可能的排列（q1到q3）做四重得分计算。最高得分为q1，代表物种树分支。
Fig8用34,个基因组片段构建最大似然树。中心的网络出现冲突进化信号，和fig7A的no.3分支结果一致。选择叉处的数字展示了支持的基因组片段数。颜色盘代表了生物学分类，蓝色为须鲸属、红色座头鲸属、黄色灰鲸属、绿色弓头鲸属和露脊鲸属。
模型实验确定了广义的时间可逆模型，Fig7基于34,个基因组片段的MSC物种树的每个分支验证率都为1.0。Fig7A可见露脊鲸和其他五种须鲸及灰鲸的差异很明显，座头鲸和须鲸共同构成了现在须鲸属。灰鲸属于单独的灰鲸科放在须鲸属，和长须鲸、座头鲸构成姐妹系。然而，未能在三种可能的系统发育关系中明确找出灰鲸、长须鲸和座头鲸的祖先分支（no.3分支）。模型分析和物种树分析结果均未能明确得出灰鲸的种群归属，同时不能确定小须鲸是须鲸属内其他鲸类的姐妹系。
对这些鲸类基因组密码的破译，可以帮助我们更好地理解不同物种的生物演化进程，通过比较基因组分析还揭示鲸类特殊的生理生态特性，通过群体历史规模分析揭示种群规模在过去数百万年中的变化情况。此外该研究为没有地理隔离的同域物种的演化也提供了研究基础和数据支撑。
撰稿：光宣敏、高龙龙
编辑：市场部
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